環境學院要茂盛課題組揭示內毒素被大氣臭氧氧化后的致貧血能力提升近兩倍
內毒素（LPS）來源于革蘭氏陰性菌細胞壁外膜，廣泛存在于大氣中。灰霾污染過程為微生物繁殖提供有利條件，導致大氣LPS濃度較清潔日升高2—8倍。LPS具有很強的免疫原性，在進入人類或其他哺乳動物體內后可以被存在于各種細胞表面的受體蛋白識別，與TLR4-MD-2受體復合物特異性結合，觸發級聯炎癥反應，釋放包括IL-6、TNF-α等多種炎性因子。大量流行病學和毒理學證據表明，大氣中的內毒素通過呼吸對人體健康造成巨大的影響，包括引發呼吸系統疾病、心血管疾病等。然而，大氣中的內毒素是否受到其它污染物的影響以及其毒性是否發生了變化仍是未知數。
針對以上問題，北京大學環境科學與工程學院要茂盛教授團隊針對大氣LPS與典型氣態污染物臭氧開展了相關研究工作。研究團隊構建非均相氧化反應模擬系統，模擬LPS與臭氧的大氣氧化反應，并采用頸靜脈導管大鼠暴露模型系統評估臭氧氧化的LPS（OLPS）對大鼠的急性健康效應。同時，通過高分辨質譜等技術，研究了LPS及其關鍵毒性結構Kdo2-lipid A（KLA）的氧化修飾特征和與受體蛋白的結合情況。
圖1. 暴露于臭氧氧化的LPS更容易誘導大鼠貧血
研究結果表明，內毒素在300ppb臭氧暴露5小時后，顯著加劇貧血表型，致貧血能力增加近兩倍。暴露兩小時后，與LPS組相比，OLPS組大鼠紅細胞濃度、血紅蛋白水平及紅細胞壓積顯著下降（圖1）。機制分析表明，OLPS誘導的貧血表型與鐵穩態失衡密切相關，大鼠血清鐵離子、轉鐵蛋白飽和度顯著降低，鐵蛋白及轉鐵蛋白升高。進一步研究發現，OLPS通過激活SMAD/BMP信號通路，促使肝臟鐵調素（Hepcidin）表達上調，抑制鐵吸收與釋放，最終引發低鐵血癥與炎癥性貧血（圖2）。傅里葉紅外光譜與高分辨質譜證實，臭氧氧化保留了LPS關鍵毒性結構KLA的完整性，同時氧化其羥基基團生成羰基化合物（圖2），使OLPS與TLR4-MD-2受體蛋白的結合能力增強。研究指出，現行鱟試劑法（LAL）無法檢測到臭氧氧化后的內毒素。在人們日常呼吸的空氣中都存在一定量的內毒素，本研究首次揭示大氣臭氧氧化內毒素后，其致貧血能力增強了近兩倍，這給大氣內毒素污染的健康效應敲響了警鐘。這項研究也進一步揭示關注顆粒物組分的重要性，同時也指出了顆粒物的生物組分也是不能忽略的重要有毒物質。在未來的大氣化學研究中，也應該將生物成分的影響考慮到里面。該項研究同時也揭示我們很可能很大程度上低估了空氣污染的健康效應。
圖2. 臭氧氧化LPS誘導低鐵血癥和炎癥性貧血的機制圖
論文第一作者為環境科學與工程學院博士生劉華瑩，通訊作者為要茂盛。研究成果以“Exposure to Endotoxin Oxidized by Atmospheric Ozone Greatly Enhances Anemia”為題發表在Environmental Science & Technology刊物上。該研究主要由國家自然科學基金（NSFC）資助創新研究群體項目（22221004）、國家重點研發計劃（2022YFC3702801和2023YFC3708200）以及廣州國家實驗室項目（GZNL2024A01028）資助。
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