破解芳香胺應(yīng)用百年難題，國科大團(tuán)隊“簡”法出新招
在化學(xué)工業(yè)發(fā)展的長河中，某些經(jīng)典反應(yīng)如同亙古不變的法則，被一代代學(xué)者奉為圭臬，沿用百年。
然而，近日，中國科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院（以下簡稱杭高院）化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院研究員張夏衡團(tuán)隊與合作者，以石破天驚之勢撼動了工業(yè)領(lǐng)域延續(xù)140年的傳統(tǒng)工藝。他們借助N-硝胺實現(xiàn)直接芳香胺脫氨官能團(tuán)化的新方法，N-硝胺中間體在反應(yīng)體系中瞬態(tài)形成后立即轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，整個過程無需使用過渡金屬銅。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。
這是一場歷時三年、歷經(jīng)上千次實驗嘗試、數(shù)次瀕臨放棄的科研攻堅。新工藝為全球化工行業(yè)開辟了一條更安全、更經(jīng)濟(jì)、更高效、更綠色的新路徑，有望在制藥、材料制造等領(lǐng)域展現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。
張夏衡在作報告。（杭高院供圖，下同）
危險與污染并存的化工困境
芳香胺，這個看似專業(yè)的化學(xué)名詞，早已滲透到日常生活的方方面面。從藥品如感冒藥、抗癌靶向藥，再到染發(fā)劑、農(nóng)藥等工業(yè)產(chǎn)品，芳香胺衍生物構(gòu)成了現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中不可或缺的基石。
作為化工領(lǐng)域的“多面手”，芳香胺的合成潛力無窮，但要讓它實現(xiàn)脫氨官能團(tuán)化的高效轉(zhuǎn)化，過去140年間，行業(yè)內(nèi)始終遵循著一條“標(biāo)準(zhǔn)答案”：著名的桑德邁爾反應(yīng)。這套傳統(tǒng)工藝的核心，是先將芳香胺“改造”成名為“重氮鹽”的中間體，隨后借助這類化合物特有的高活性，推進(jìn)后續(xù)的各類合成。
“全世界的工廠每天都在用這個反應(yīng)，但這條‘經(jīng)典之路’背后，存在易爆炸風(fēng)險和重金屬銅環(huán)境污染等問題。企業(yè)用這些傳統(tǒng)方法進(jìn)行生產(chǎn)，往往難以得到理想的收益。”張夏衡在接受《中國科學(xué)報》采訪時表示。
張夏衡介紹，反應(yīng)過程需要加入定量金屬鹵化物作為催化劑，這會產(chǎn)生大量含重金屬的廢水。這些廢水不僅嚴(yán)重破壞生態(tài)，回收處理更是一道“高成本難題”，讓企業(yè)不堪重負(fù)。
更致命的是，重氮鹽本身就是個“不定時炸彈”，全世界因重氮鹽失控導(dǎo)致的爆炸事故屢見不鮮。“它的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，沖擊、摩擦或是溫度波動，都可能引發(fā)危險。通常必須在0到5攝氏度的低溫環(huán)境下制備，就是為了壓住它的‘暴脾氣’，防止其快速分解。”張夏衡解釋道。
因此，開發(fā)一種更優(yōu)化的合成路徑，繞開高風(fēng)險的重氮鹽，直接利用來源廣泛、性質(zhì)穩(wěn)定的芳香胺作為起始原料直接鹵代，已成為全球頂尖科研團(tuán)隊競相角逐的科研目標(biāo)。
去年，世界著名有機(jī)化學(xué)家、德國馬普煤炭研究所所長托比亞斯·里特（Tobias Ritter）在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了更安全的桑德邁爾反應(yīng)改進(jìn)方案，這一成果推動了該領(lǐng)域的發(fā)展。但張夏衡指出，該反應(yīng)機(jī)制依然無法繞開“芳基重氮鹽”這一不穩(wěn)定的中間環(huán)節(jié)，并且也未能破解反應(yīng)體系對大量銅催化劑的依賴，潛在的重金屬污染問題仍是懸而未決。
突破百年桎梏：一條更簡單、更通用的全新路徑
張夏衡團(tuán)隊一直致力于做脫氨反應(yīng)的研究，關(guān)于芳香胺脫氨的課題最早開始于2022年。
“正當(dāng)我們在芳香胺脫氨的未知海域中探索時，一家產(chǎn)學(xué)研合作企業(yè)的邀約讓我們看到了理論走向?qū)嵺`的契機(jī)。當(dāng)時，他們正采用傳統(tǒng)的桑德邁爾反應(yīng)，開發(fā)一條生產(chǎn)兩百余噸的藥物中間體合成路線。該工藝不僅面臨著重氮鹽固有的爆炸風(fēng)險，更需投入大量銅試劑，其后續(xù)產(chǎn)生的含銅廢水處理成本，竟遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原料價格。”張夏衡說。
這次交流，更堅信了他所選課題的意義：真正的科研價值，不僅在于紙墨間的學(xué)術(shù)成果，更在于能否為產(chǎn)業(yè)困境提供切實的解決方案。
轉(zhuǎn)折發(fā)生在2022年底。在與企業(yè)的協(xié)同攻關(guān)中，團(tuán)隊捕捉到反應(yīng)體系中存在微量N-硝基胺的蹤跡，其含量不過百分之幾，在傳統(tǒng)認(rèn)知中常被歸為“副產(chǎn)物”。“但我們相信，在化學(xué)的世界里，沒有永遠(yuǎn)的副產(chǎn)物，所有副產(chǎn)物都有可能成為‘主產(chǎn)物’。于是我讓學(xué)生針對這個化合物做單晶衍射的分析，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。”
隨后，根據(jù)這個線索，他們開始追溯文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)這一化合物早在1893年就已現(xiàn)身于德國慕尼黑一位學(xué)者的記錄中，卻在此后百余年里始終未被系統(tǒng)探索。這片被遺忘的化學(xué)角落，恰為張夏衡團(tuán)隊提供了突破的契機(jī)。
“我們發(fā)現(xiàn)，僅需在芳香胺中加入微量硝酸，即可在反應(yīng)體系中瞬時生成N-硝基胺中間體。這個聰明的中間體從不滯留，它一經(jīng)形成便即刻轉(zhuǎn)化成我們所需要的物質(zhì)，既保證了反應(yīng)的高效推進(jìn)，又徹底規(guī)避了傳統(tǒng)工藝中重氮鹽積累帶來的安全隱患。”張夏衡介紹。
更令人振奮的是，基于這一中間體，我們實現(xiàn)了芳胺中C-N鍵向多種藥物關(guān)鍵骨架（如C-Br、C-Cl、C-C等）的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。其在化合物庫構(gòu)建的廣度與效率上，均展現(xiàn)出超越桑德邁爾反應(yīng)的潛力。
由于整個過程完全摒棄了過渡金屬銅的參與，他們還進(jìn)一步開發(fā)出“一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略”，只需在脫氨反應(yīng)中間體中直接加入相應(yīng)的偶聯(lián)試劑組合，便能通過“一鍋兩步法”“燉”出一系列所需要的重要骨架。這種方法集簡便、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)與普適于一身，展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。
這篇論文正文共19頁，但補(bǔ)充材料長達(dá)368頁，從投稿到刊發(fā)僅用不到50天，四位審稿人一致通過。輝瑞公司高級研發(fā)總監(jiān)斯科特·巴格利（Scott Bagley）高度評價其為“真正的杰作”。托比亞斯·里特對這項研究工作進(jìn)行了深度點評說：“這是那些稀有論文之一。你一發(fā)表，人們立刻就能使用它，而且一定會使用它。”
張夏衡（中）指導(dǎo)學(xué)生。
在堅守與感恩中踐行科研初心
這項顛覆性成果，如今聽來滿是榮光，卻鮮有人知它曾數(shù)次徘徊在被放棄的邊緣。
2021年張夏衡回國組建獨立實驗室，便錨定了含氮類化合物多樣性轉(zhuǎn)化這一前沿方向，并做了很多積累。但科研的征途從不是坦途，尤其當(dāng)他帶領(lǐng)團(tuán)隊聚焦芳香胺“脫氨”這一長期停滯的難題時，挫折來得比預(yù)想更密集。
上千次實驗在試管中激蕩出的不是期待中的反應(yīng)，而是重復(fù)的失望；隔壁實驗室的同學(xué)憑借成果斬獲獎學(xué)金的消息，像細(xì)密的雨絲，打在團(tuán)隊里學(xué)生的心上。他們已兢兢業(yè)業(yè)耕耘三四年，論文的影子卻仍模糊不清。
“我們遇到了很多挫折，幾次險些放棄這個課題。我只能不斷地鼓勵他們：一旦做出來，這將是一項具有國際影響力的成果。當(dāng)我們把新的結(jié)構(gòu)和新的反應(yīng)探索出來后，大家都?xì)g呼起來。”張夏衡說。
那是2023年初的時候，張夏衡趕緊向中國科學(xué)院院士、杭高院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院院長俞飚匯報了這項發(fā)現(xiàn)。“俞老師說這個發(fā)現(xiàn)意義重大，鼓勵我們堅持下去，于是我投入了更多博士、博士后加入進(jìn)來做這個項目。到2023年底，我們把底物做完了。這個時候其實就可以發(fā)表論文了，但我們還想把工業(yè)應(yīng)用這部分做扎實。企業(yè)先幫我們做成了公斤級的測試，現(xiàn)在他們還在做百公斤級的測試。”
張夏衡（左三）團(tuán)隊合影。 與此同時，他們又花了整整一年的時間去研究這個反應(yīng)的機(jī)理問題。除了相關(guān)實驗佐證外，科研團(tuán)隊還與中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所薛小松團(tuán)隊合作，從理論上更好地理解其中的化學(xué)機(jī)理。同時在中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所分析測試中心王昊陽團(tuán)隊的幫助下，成功檢測并確證反應(yīng)體系中一氧化二氮的產(chǎn)生，從理論與實驗兩方面驗證了這一全新反應(yīng)路徑的科學(xué)性。
回望科研歷程，張夏衡認(rèn)為成功的秘訣除了堅持還有感謝。“很感恩國家對基礎(chǔ)研究的重視，為我們營造了潛心鉆研的良好環(huán)境，讓更多原創(chuàng)成果得以生根發(fā)芽。成果的取得離不開所有人的支持，也很感恩前輩的指引，同行的幫助。我們會繼續(xù)堅守在科研路上，爭取做出更多重大的突破。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5
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