生命科學(xué)學(xué)院張哲課題組與合作者破解葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC37A4的底物轉(zhuǎn)運與抑制機制
糖原貯積癥Ib（GSD-Ib）是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝疾病，全球發(fā)病率約為十萬分之一。該疾病主要由SLC37A4基因突變引起，導(dǎo)致其編碼的葡萄糖-6-磷酸（G6P）轉(zhuǎn)運蛋白功能受損，進而引發(fā)空腹低血糖、肝腎功能異常、中性粒細胞減少等臨床表現(xiàn)。SLC37A4定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，負責(zé)將細胞質(zhì)中的G6P轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，供葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化生成葡萄糖，是糖原分解與糖異生過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對維持機體血糖平衡及免疫細胞穩(wěn)態(tài)具有重要作用。盡管SLC37A4的生理功能已較為明確，但其在原子水平上如何特異性識別底物G6P與無機磷酸（Pi）、致病突變影響轉(zhuǎn)運活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以及潛在藥物分子的抑制機制等核心科學(xué)問題，長期以來尚未得到系統(tǒng)闡釋。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)聯(lián)合中心張哲課題組于2025年11月12日在Nature Structural & Molecular Biology雜志發(fā)表題為“Structural basis of G6P/Pi transport and inhibition in SLC37A4”的研究論文。該研究成功解析了SLC37A4蛋白在五種不同功能狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，包括無底物狀態(tài)、Pi結(jié)合狀態(tài)、G6P結(jié)合狀態(tài)以及抑制劑S-4048結(jié)合狀態(tài)。這些結(jié)構(gòu)完整捕捉了蛋白質(zhì)在“cytoplasm-facing”與“l(fā)umen-facing”兩種構(gòu)象之間的動態(tài)轉(zhuǎn)換過程。結(jié)合轉(zhuǎn)運功能實驗與分子動力學(xué)模擬，研究進一步揭示了SLC37A4通過“rocking-switch”機制實現(xiàn)底物轉(zhuǎn)運的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（圖1）。
圖1. SLC37A4的底物轉(zhuǎn)運與抑制的工作模型
研究還發(fā)現(xiàn)，基于天然產(chǎn)物綠原酸（Chlorogenic acid，CHA）改造的高效抑制劑S-4048能夠部分占據(jù)G6P結(jié)合位點，并將SLC37A4鎖定在“cytoplasm-facing”構(gòu)象，從而阻斷其轉(zhuǎn)運活性。突變實驗進一步闡明了S-4048特異性識別SLC37A4而不作用于其他家族成員（SLC37A1-A3）的結(jié)構(gòu)機制，為后續(xù)靶向藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。此外，研究團隊將已知的GSD-Ib致病突變精準(zhǔn)定位至蛋白結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示了這些突變通過破壞底物識別、構(gòu)象轉(zhuǎn)換或蛋白穩(wěn)定性而導(dǎo)致功能喪失的分子病理機制（圖2）。
圖2. GSD-Ib相關(guān)致病突變在SLC37A4蛋白結(jié)構(gòu)上的定位
值得關(guān)注的是，中國科學(xué)院物理研究所姜道華團隊與清華大學(xué)陳立功團隊此前在Nature Communications上報道了SLC37A4在不同狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)特征；中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉欣、孫林峰、楊智森團隊亦在Nature Structural & Molecular Biology上同期發(fā)表了關(guān)于SLC37A2轉(zhuǎn)運G6P分子機制的研究，反映出該領(lǐng)域的重要進展。
張哲和前沿交叉學(xué)院定量生物學(xué)中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心宋晨研究員為本文通訊作者。前沿交叉學(xué)科研究院2020級博士生周棟、生命科學(xué)學(xué)院2021級博士生張陽以及定量生物學(xué)中心陳楠浩博士為本文共同第一作者。生命科學(xué)學(xué)院同位素平臺黃士堂博士為本文作出重要貢獻。化學(xué)與分子工程學(xué)院來魯華教授課題組在納米差示掃描熒光法實驗方面提供了重要幫助，生命科學(xué)學(xué)院2025級博士生錢怡雯參與了同位素相關(guān)實驗工作。
本研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)全國重點實驗室、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院啟東產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金、成都前沿交叉生物技術(shù)研究院創(chuàng)新基金以及“臨床醫(yī)學(xué)+X”青年專項基金的資助，并依托北京大學(xué)冷凍電鏡平臺和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院公共儀器中心鳳凰工程蛋白質(zhì)平臺的技術(shù)支持。
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