南開大學團隊發現治療不孕新靶點
中新網天津11月11日電(孫玲玲 叢敏)記者11日從南開大學獲悉，近日，該校生命科學學院、藥物化學生物學全國重點實驗室發育生物學及干細胞團隊的一項開創性研究，為因年齡或不明原因導致不孕的女性帶來了新希望。研究深入揭示了女性在34歲后生育能力下降背后的年齡分子時鐘——核糖體失調，并初步驗證了藥物雷帕霉素可作為一種潛在的、安全有效的治療方法，幫助反復體外受精(IVF)失敗的患者實現成功妊娠和活產。這表明，雷帕霉素或為不孕治療帶來新突破。
該項重要研究由南開團隊聯合山西省兒童醫院(山西省婦幼保健院)、解放軍總醫院第六醫學中心、天津醫科大學總醫院等單位共同開展，成果發表于國際知名期刊《細胞報告醫學》(Cell Reports Medicine)。
眾所周知，女性生育能力隨年齡增長而下降，尤其是在35歲之后。但其中的具體原因，尤其是許多“不明原因”的不孕，一直困擾著科學家和醫生。研究團隊工作表明，當女性步入34歲后，其卵母細胞及其周圍的卵丘細胞會發生顯著的轉錄組改變。其中一個最突出的特征是核糖體基因的轉錄水平異常升高。同時，與以往報道結果一致，卵母細胞中減數分裂、肌動蛋白和黏連蛋白相關基因表達下調，并且卵丘細胞中溶酶體活性下降、蛋白質穩態也出現紊亂。
“我們的工作表明，核糖體功能的異常是一個以前未被重視的卵子質量下降的驅動力，這不僅僅是卵母細胞自身的問題，其周圍的輔助細胞——卵丘細胞也發生了類似的變化，它們共同影響卵子和胚胎發育能力。”該文第一作者、南開大學細胞生物學專業2020級博士畢業生李杰說。
進一步機制研究揭示核糖體基因的“過度活躍”與表觀遺傳層面的失控密切相關——特定基因組位點出現了DNA低甲基化和異染色質H3K9me3的局部減少，這如同細胞核內控制基因“開關”的指令系統出現了混亂，導致了核糖體基因異常高表達、異常蛋白合成增多。
基于這些結果，研究團隊嘗試使用抑制MTOR及核糖體翻譯、干預衰老，且廣泛應用于抑制免疫排斥的藥物雷帕霉素進行小鼠干預試驗。結果表明，雷帕霉素能夠有效“剎車”，降低細胞內整體的翻譯活動，并重塑蛋白質穩態，從而改善卵巢微環境和卵子質量。
令人振奮的是，該項研究在臨床應用中得到了驗證。基于前述機制，研究團隊開展隨機對照試驗，證實短期雷帕霉素治療可使反復IVF失敗且胚胎發育停滯的患者獲得高質量囊胚，并成功實現妊娠與活產。山西省兒童醫院主任武學清說：“該初步結果令人鼓舞，這為理解和治療年齡相關性不孕開辟了一條嶄新的道路。但未來仍需開展更大規模、多中心的臨床試驗，進一步驗證其療效和優化治療方案。”(完)
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