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緊密連接蛋白是一個維持緊密連接的蛋白質家族,可控制細胞間的分子交換。廣泛分布于胃、胰腺和肺組織中,可用于診斷和治療。CLDN18.2同工型是胃特異性同工型。自從Sahin發現CLDN18.2是一種高度選擇性的分子并且只在癌細胞中廣泛表達以來,它就成為了一個理想的靶點。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中,正常組織中的單克隆抗體基本上無法接近。惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞,使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來,成為特異性靶點。因此,CLDN18.2賦予靶向治療特異性。最近在胰腺癌(50%)、食道癌和肺癌中發現的表達也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。
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首次人體臨床試驗(NCT00909025)旨在確定劑量遞增隊列中zolbetuximab的最大耐受劑量和推薦劑量,評估了15名既往接受過治療的晚期胃腺癌/GEJ腺癌患者。最終評價劑量600mg/m2作為后續研究的推薦劑量。
一項IIa期臨床試驗(NCT01197885,MONO2013)研究了其在54名難治性晚期或轉移性CLDN18.2陽性胃腺癌患者中的療效和安全性。對患者進行了CLDN18.2陽性患者和東部腫瘤合作組(ECOG)表現0-1的篩查。值得注意的是,陽性率定義為>50%的腫瘤細胞中CLDN18.2染色強度≥2。研究結果顯示,中位無進展生存期(mPFS)增加至14.5周,受試者的平均緩解時間延長至24.6周(范圍13.1-156.1周)。10名患者獲得臨床改善,其中4名患者(9%)獲得PR,6名患者(14%)獲得SD。其中,90%的患者CLDN18.2高表達。44名患者(82%)發生了治療相關不良事件(TRAE),其中大多數為1級或2級。在超過10%的人群中,惡心、嘔吐、疲勞和食欲下降是與佐貝妥昔單抗相關的主要事件。所有嚴重的TRAE均發生在接受600mg/m2劑量的患者中。這些問題可以通過暫停或減慢Zolbetuximab的注射來解決。此外,在MONO研究中,54%的患者接受了胃切除術。未接受胃切除術的患者更容易出現惡心和嘔吐。反復輸注佐貝妥昔單抗可降低發病率。
另一項I期試驗(NCT01671774,PILOT2014)研究了Zolbetuximab聯合唑來膦酸和白細胞介素2在化療難治性CLDN18.2陽性胃食管腺癌患者中的安全性。觀察到的mOS為40周,mPFS為12.7周。TRAE包括惡心和嘔吐,主要是1-3級,沒有導致研究中止的不良事件。15名患者中有13名經歷過1次以上TRAE,其中胃腸道疾病最為常見。
一項IIb期研究(NCT01630083,FAST2015)評估了Zolbetuximab與一線表阿霉素、奧沙利鉑和卡培他濱(EOX)化療在晚期/復發性胃癌/GEJ患者中的療效。如果腫瘤表達CLDN18.2但不表達HER-2,則符合資格。納入標準還包括0−1的ECOG狀態。FAST研究顯示,實驗組和對照組的mPFS分別為7.5個月和5.3個月(風險比(HR)=0.44;95%CI:0.29、0.67)。Zolbetuximab聯合EOX組的OS獲益為13.2個月,而單獨EOX組為8.4個月(HR=0.56;95%CI:0.40,0.79),客觀緩解率(ORR)更高(39%)與25%相比;P=0.022)。其中CR8例(10.4%),PR22例(28.6%),SD34例(44.2%)。對照組PR、CR、SD分別為18例(21.4%)、3例(3.6%)、43例(51.2%)。
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