生命學(xué)院孫前文實驗室揭示一類獨立于轉(zhuǎn)錄激活與轉(zhuǎn)錄沉默的全新染色質(zhì)狀態(tài)
清華新聞網(wǎng)4月1日電 真核生物基因組中的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)主要包括轉(zhuǎn)錄激活和沉默。轉(zhuǎn)錄沉默通常與基因組中的異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域相關(guān)，該區(qū)域往往富集了高水平的DNA甲基化和抑制性組蛋白修飾，并顯示出高度緊湊的染色質(zhì)狀態(tài)，最終導(dǎo)致RNA聚合酶無法進入，實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制。相反，轉(zhuǎn)錄激活主要發(fā)生在更開放、松散的常染色質(zhì)區(qū)域，這種染色質(zhì)環(huán)境便于結(jié)合RNA聚合酶II，并與轉(zhuǎn)錄活躍型組蛋白修飾（例如H3K36甲基化修飾等）高度關(guān)聯(lián)。
3月31日，清華大學(xué)生命學(xué)院孫前文實驗室在《自然·植物》（Nature Plants）發(fā)表了題為“H3K36甲基化標(biāo)記的轉(zhuǎn)錄阻抗?fàn)顟B(tài)參與維持植物發(fā)育（H3K36 methylation stamps transcription resistive to preserve development in plants）”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)一種全新概念的染色質(zhì)狀態(tài)——“轉(zhuǎn)錄阻抗”（Transcription Resistive）。與學(xué)界普遍認(rèn)知的轉(zhuǎn)錄激活及轉(zhuǎn)錄沉默現(xiàn)象不同，轉(zhuǎn)錄阻抗位點具有與轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域相似的染色質(zhì)環(huán)境，包括富集了RNA聚合酶II（Pol II），組蛋白修飾H3K36me3和高度開放、松散的染色質(zhì)狀態(tài)，但其轉(zhuǎn)錄水平與轉(zhuǎn)錄沉默位點一致——幾乎檢測不到新生轉(zhuǎn)錄本（nascent transcripts），綜合呈現(xiàn)出一種“抵抗轉(zhuǎn)錄”的特征。
該研究起始于分析擬南芥中不同H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶催化H3K36甲基化的差異。研究人員對不同的甲基轉(zhuǎn)移酶突變體進行了H3K36me3的ChIP-seq分析，并意外發(fā)現(xiàn)與野生型Col-0相比，突變體sdg8中編碼基因上的H3K36me3水平顯著增加（圖1a）。隨后根據(jù)突變體sdg8中H3K36me3水平的變化模式，研究人員對編碼基因進行了分類（分為C1-C4共四類，圖1b和c），其中SDG8基因突變會導(dǎo)致C3類別的基因位點（約占總基因數(shù)的40%）表現(xiàn)出顯著升高的H3K36me3水平，表明甲基轉(zhuǎn)移酶SDG8存在抑制H3K36me3積累的功能（圖1b）。
圖1.SDG8基因突變導(dǎo)致C3類基因位點H3K36me3水平升高
為了探究sdg8突變體中H3K36me3水平升高基因（C3基因）的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，研究人員進行了新生轉(zhuǎn)錄本測序（NET-seq）。結(jié)果表明，無論在野生型還是sdg8突變體中，C3基因位點處幾乎檢測不到轉(zhuǎn)錄活性（圖2b-d），這一結(jié)果與現(xiàn)有的H3K36me3增強轉(zhuǎn)錄延伸觀點相悖。已知轉(zhuǎn)錄激活（Transcription Active，TA）區(qū)域為具有Pol II結(jié)合以及開放染色質(zhì)狀態(tài)（高信號的ATAC-seq）且轉(zhuǎn)錄水平較高的區(qū)域（圖2a-d，圖3）。與之相對應(yīng)，研究人員將有Pol II結(jié)合（Pol IIChIP-seq）和開放染色質(zhì)狀態(tài)（ATAC-seq）但Pol II轉(zhuǎn)錄信號極低（Pol IISer2P NET-seq水平）的區(qū)域定義為“轉(zhuǎn)錄阻抗”（Transcription Resistive，TR）基因（圖2a-d，圖3）。
圖2.H3K36me3標(biāo)記擬南芥轉(zhuǎn)錄阻抗基因
根據(jù)這一定義，研究人員在擬南芥基因組中鑒定到了4375個TA基因和12911個TR基因（圖3）。TR和TA基因均與轉(zhuǎn)錄抑制性染色質(zhì)標(biāo)記（如H3K9me2、H3K27me1、H3K27me3等）呈負(fù)相關(guān)，但與轉(zhuǎn)錄活躍型染色質(zhì)標(biāo)記（如H3K4me3、H3K36me3等）呈正相關(guān)（圖2a，圖3）。有趣的是，TR基因相較于TA基因有更富集的H3K36me修飾，尤其是H3K36me3修飾（圖2a）。據(jù)統(tǒng)計，TR基因占擬南芥基因組中編碼基因總數(shù)的47.5%，表現(xiàn)出類似于TA基因的活躍染色質(zhì)狀態(tài)（圖2a，圖3），卻只有極低水平的轉(zhuǎn)錄活性。研究人員還發(fā)現(xiàn)擬南芥中大量的“必需基因（essential genes）”處于轉(zhuǎn)錄阻抗?fàn)顟B(tài)，并且這種轉(zhuǎn)錄阻抗?fàn)顟B(tài)在擬南芥已知的5種H3K36me3甲基轉(zhuǎn)移酶協(xié)同作用中維持平衡。進一步對單子葉植物水稻和哺乳動物小鼠的培養(yǎng)細(xì)胞進行類似的染色質(zhì)狀態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄阻抗現(xiàn)象可能普遍存在于真核生物基因組中。
圖3.染色質(zhì)狀態(tài)的四種主要分類及其代表性的組蛋白修飾標(biāo)記
該研究提出的“轉(zhuǎn)錄阻抗（Transcription Resistive）”概念突破了領(lǐng)域內(nèi)長久以來形成的關(guān)于染色質(zhì)狀態(tài)“非活躍即沉默”的二元認(rèn)知范式，鑒定出具有獨特表觀遺傳標(biāo)記與功能特性的第三類轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。這種處于“活躍”和“沉默”之間的中間態(tài)不僅重構(gòu)了染色質(zhì)功能分區(qū)理論，更揭示了基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的層級性，對染色質(zhì)修飾的功能和基因組轉(zhuǎn)錄的狀態(tài)進行了重新定義，開啟了全新研究領(lǐng)域的序幕。
清華大學(xué)生命學(xué)院2017級博士生姚堯（已畢業(yè)）和博士后周勁聰（已出站，現(xiàn)為廣州大學(xué)生命學(xué)院副教授）為論文共同第一作者，生命學(xué)院副教授孫前文為論文通訊作者。孫前文實驗室成員、2023級博士生王嘉誠、2021級博士生雷雪和2020級博士生江安潔參與了研究中部分?jǐn)?shù)據(jù)的收集與分析。英國約翰·英納斯中心（John Innes Centre）研究所教授卡羅琳·迪恩（Caroline Dean）和清華大學(xué)生命學(xué)院教授頡偉為研究提供了寶貴意見和建議。研究得到國家自然科學(xué)基金和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
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