復旦上醫(yī)徐彥輝團隊：打開基因轉(zhuǎn)錄“黑匣子” 探尋生命中心法則
科技是第一生產(chǎn)力、人才是第一資源、創(chuàng)新是第一動力。國家科技創(chuàng)新力的根本源泉在于人。為全面深入貫徹全國和上海市教育大會精神，聚焦建設“五個中心”和高水平人才高地重要使命，深入推進教育科技人才一體發(fā)展，市教衛(wèi)工作黨委、市教委認真實施“東方英才計劃”，為加強戰(zhàn)略人才自主培養(yǎng)提供強有力的智力支撐和人才保障。
2024年，全市教衛(wèi)系統(tǒng)遴選推薦13個高水平人才團隊入選“東方英才計劃”團隊項目，以服務國家和上海重大戰(zhàn)略需求和解決“卡脖子”關鍵技術為己任，教書育人、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)、砥礪奉獻。日前，上海市教委政務微信“上海教育”推出教衛(wèi)系統(tǒng)“東方英才”優(yōu)秀事跡，報道了2024年“東方英才計劃”團隊項目、復旦大學上海醫(yī)學院徐彥輝團隊探索生命科學中心法則、勇攀科學高峰的故事。
三年內(nèi)連續(xù)在《科學》（Science）雜志發(fā)表6篇研究論文，直擊生命科學中心法則的核心。近年來，復旦大學上海醫(yī)學院徐彥輝團隊深耕基因轉(zhuǎn)錄領域研究，揭示了轉(zhuǎn)錄多個過程的分子機制，逐步打開轉(zhuǎn)錄過程的“黑匣子”，團隊成果得到國內(nèi)外同行高度評價，被認為是分子生物學領域的重大突破性進展。2022年，團隊負責人復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、生物醫(yī)學研究院雙聘研究員徐彥輝入選首批“新基石研究員項目”。2024年12月，團隊入選上海市東方英才計劃團隊項目。在徐彥輝看來，科研是一項長期主義的事業(yè)，團隊永遠在探索未知世界的路上，通過研究揭示生命的復雜和精妙。
科研創(chuàng)新揭示轉(zhuǎn)錄過程分子機制
生命的遺傳物質(zhì)是DNA，DNA可以通過轉(zhuǎn)錄形成RNA，RNA通過翻譯的過程合成蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)錄是生命科學中心法則的核心，是基本和復雜的細胞內(nèi)生命活動。這一過程不僅對細胞的生長和發(fā)育至關重要，同時也對生物體對外界環(huán)境的適應起著決定性作用。
長期以來，這一過程一直蒙著神秘面紗，徐彥輝團隊要做的，正是打開這個“黑匣子”，通過分子層面的研究了解生命體發(fā)育與器官發(fā)育的底層邏輯，從而對生命和疾病有更深層次的了解。
轉(zhuǎn)錄是一個快速的動態(tài)過程，稍縱即逝，要將剎那定格為永恒并非易事。團隊經(jīng)過反復試驗，設計了一系列的轉(zhuǎn)錄模板，可以控制RNA聚合酶II停在轉(zhuǎn)錄最初17個堿基時的任意一個堿基位置，好比讓連貫的場景變成一幀幀定格畫面，通過捕捉每一幀畫面，串聯(lián)成一部動態(tài)“電影”。這部“電影”首次描繪出了連續(xù)的轉(zhuǎn)錄起始動態(tài)全過程，揭示完整轉(zhuǎn)錄起始過程及其分子機制。該成果于2023年12月22日發(fā)表于《科學》雜志。
近年來，團隊建立體外重構轉(zhuǎn)錄起始超大復合物方法，結合生物化學和結構生物學分析，“拍攝”轉(zhuǎn)錄機器工作中的關鍵環(huán)節(jié)，通過連接這些三維圖景重現(xiàn)轉(zhuǎn)錄起始的基本過程。研究工作揭示了轉(zhuǎn)錄起始復合物的啟動子識別、分步組裝、轉(zhuǎn)錄激活、染色質(zhì)對轉(zhuǎn)錄起始復合物組織和激活等多個過程的分子機制。
十年磨一劍帶領團隊共同成長
“當我們想進入到這個領域的時候，我們也可以走簡單的路，但是我們希望從根本上去回答這個問題，用最復雜的完整的復合物去開展研究。”徐彥輝表示。
轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控示意圖。黃色數(shù)字標注是徐彥輝團隊過去幾年來在轉(zhuǎn)錄起始方向取得的代表性成果。
事實上，十年前，徐彥輝選擇轉(zhuǎn)錄這個研究方向時并不被看好，甚至還遭到“勸退”，因為當時學界相關領域的研究成果幾乎被國外幾個實驗室所主導?！罢f實話，我也不知道到底能不能做出成果，但我明確的是，我想比之前做得更好一些，能夠解決一些更為重要的科學問題?！毙鞆┹x坦言，在科研上，自己就是這樣一個“任性”的人，相比可能遭遇的困難，他更關注研究本身的價值。
如今，十年磨一劍，團隊接連涌現(xiàn)的研究成果已經(jīng)達到甚至一定程度超越國際頂尖實驗室。在共攀高峰的過程中，“主動擁抱挑戰(zhàn)，不墨守成規(guī)”已經(jīng)漸漸成為團隊成員的科研共識，“很多情況下，實驗的失敗是常態(tài)，但我們?nèi)砸徊讲侥_踏實地去探索、去嘗試，至于結果，就是努力過后的水到渠成。”徐彥輝表示。
徐彥輝的大部分時間都泡在實驗室，與團隊的師生一起跟進實驗結果，頭腦風暴研究方案。學生的獨立思考能力是徐彥輝十分看重的，哪怕是一個簡單的實驗，徐彥輝也不會直接告訴學生應該怎么做，而是和他們分享交流自己對于解決一個科學問題的思考過程，從而幫助學生形成自己的思考模式。
如今，團隊中不少青年學者已逐漸從科研新手成長為能夠獨當一面的優(yōu)秀科研工作者。團隊成員、復旦大學生命科學學院青年研究員陳曦子2022年入選中國科協(xié)第七屆“青年人才托舉工程”。
推進技術突破探索未知世界
團隊的前沿成果也逐漸顯現(xiàn)溢出效應。在團隊講授的分子生物學課堂上，團隊成員與醫(yī)學生們分享最新的科研成果以及背后的故事，引導醫(yī)學生們關注和思考前沿問題。團隊也正在參與教育部“101計劃”教材編制，將最新進展、前沿內(nèi)容寫進教科書。
談及下一步的科研打算，徐彥輝表示，團隊正在努力推進新的技術突破?！半S著技術的逐步進步，我們研究的體系就可以越來越復雜”。在最新發(fā)表的《科學》論文成果前期研究過程中，為了獲得高分辨率結構數(shù)據(jù)，團隊利用復旦大學上海醫(yī)學院平臺300kV冷凍電鏡采集了約110天，共58萬張照片數(shù)據(jù)，為成果的誕生提供了關鍵的支持。
“現(xiàn)在興起的AI4S(AI for Science)肯定也會對我們的研究技術革新有所幫助。”徐彥輝表示，人工智能時代，更好的工具可以促使科學家去挑戰(zhàn)更高難度的科學問題，而科學家要做的，是那些人工智能替代不了的事。“我們都是站在幾十年生化和結構研究基礎上，才能得到現(xiàn)在的一些發(fā)現(xiàn)。我們對于生命的分子事件的理解還遠遠沒有達到真實的程度，還有很多未知的東西需要我們?nèi)ヌ剿鳌！?/span>
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