復旦上醫徐彥輝團隊：打開基因轉錄“黑匣子” 探尋生命中心法則
科技是第一生產力、人才是第一資源、創新是第一動力。國家科技創新力的根本源泉在于人。為全面深入貫徹全國和上海市教育大會精神，聚焦建設“五個中心”和高水平人才高地重要使命，深入推進教育科技人才一體發展，市教衛工作黨委、市教委認真實施“東方英才計劃”，為加強戰略人才自主培養提供強有力的智力支撐和人才保障。
2024年，全市教衛系統遴選推薦13個高水平人才團隊入選“東方英才計劃”團隊項目，以服務國家和上海重大戰略需求和解決“卡脖子”關鍵技術為己任，教書育人、創新創業、砥礪奉獻。日前，上海市教委政務微信“上海教育”推出教衛系統“東方英才”優秀事跡，報道了2024年“東方英才計劃”團隊項目、復旦大學上海醫學院徐彥輝團隊探索生命科學中心法則、勇攀科學高峰的故事。
三年內連續在《科學》（Science）雜志發表6篇研究論文，直擊生命科學中心法則的核心。近年來，復旦大學上海醫學院徐彥輝團隊深耕基因轉錄領域研究，揭示了轉錄多個過程的分子機制，逐步打開轉錄過程的“黑匣子”，團隊成果得到國內外同行高度評價，被認為是分子生物學領域的重大突破性進展。2022年，團隊負責人復旦大學附屬腫瘤醫院、生物醫學研究院雙聘研究員徐彥輝入選首批“新基石研究員項目”。2024年12月，團隊入選上海市東方英才計劃團隊項目。在徐彥輝看來，科研是一項長期主義的事業，團隊永遠在探索未知世界的路上，通過研究揭示生命的復雜和精妙。
科研創新揭示轉錄過程分子機制
生命的遺傳物質是DNA，DNA可以通過轉錄形成RNA，RNA通過翻譯的過程合成蛋白質。轉錄是生命科學中心法則的核心，是基本和復雜的細胞內生命活動。這一過程不僅對細胞的生長和發育至關重要，同時也對生物體對外界環境的適應起著決定性作用。
長期以來，這一過程一直蒙著神秘面紗，徐彥輝團隊要做的，正是打開這個“黑匣子”，通過分子層面的研究了解生命體發育與器官發育的底層邏輯，從而對生命和疾病有更深層次的了解。
轉錄是一個快速的動態過程，稍縱即逝，要將剎那定格為永恒并非易事。團隊經過反復試驗，設計了一系列的轉錄模板，可以控制RNA聚合酶II停在轉錄最初17個堿基時的任意一個堿基位置，好比讓連貫的場景變成一幀幀定格畫面，通過捕捉每一幀畫面，串聯成一部動態“電影”。這部“電影”首次描繪出了連續的轉錄起始動態全過程，揭示完整轉錄起始過程及其分子機制。該成果于2023年12月22日發表于《科學》雜志。
近年來，團隊建立體外重構轉錄起始超大復合物方法，結合生物化學和結構生物學分析，“拍攝”轉錄機器工作中的關鍵環節，通過連接這些三維圖景重現轉錄起始的基本過程。研究工作揭示了轉錄起始復合物的啟動子識別、分步組裝、轉錄激活、染色質對轉錄起始復合物組織和激活等多個過程的分子機制。
十年磨一劍帶領團隊共同成長
“當我們想進入到這個領域的時候，我們也可以走簡單的路，但是我們希望從根本上去回答這個問題，用最復雜的完整的復合物去開展研究。”徐彥輝表示。
轉錄起始調控示意圖。黃色數字標注是徐彥輝團隊過去幾年來在轉錄起始方向取得的代表性成果。
事實上，十年前，徐彥輝選擇轉錄這個研究方向時并不被看好，甚至還遭到“勸退”，因為當時學界相關領域的研究成果幾乎被國外幾個實驗室所主導。“說實話，我也不知道到底能不能做出成果，但我明確的是，我想比之前做得更好一些，能夠解決一些更為重要的科學問題。”徐彥輝坦言，在科研上，自己就是這樣一個“任性”的人，相比可能遭遇的困難，他更關注研究本身的價值。
如今，十年磨一劍，團隊接連涌現的研究成果已經達到甚至一定程度超越國際頂尖實驗室。在共攀高峰的過程中，“主動擁抱挑戰，不墨守成規”已經漸漸成為團隊成員的科研共識，“很多情況下，實驗的失敗是常態，但我們仍要一步步腳踏實地去探索、去嘗試，至于結果，就是努力過后的水到渠成。”徐彥輝表示。
徐彥輝的大部分時間都泡在實驗室，與團隊的師生一起跟進實驗結果，頭腦風暴研究方案。學生的獨立思考能力是徐彥輝十分看重的，哪怕是一個簡單的實驗，徐彥輝也不會直接告訴學生應該怎么做，而是和他們分享交流自己對于解決一個科學問題的思考過程，從而幫助學生形成自己的思考模式。
如今，團隊中不少青年學者已逐漸從科研新手成長為能夠獨當一面的優秀科研工作者。團隊成員、復旦大學生命科學學院青年研究員陳曦子2022年入選中國科協第七屆“青年人才托舉工程”。
推進技術突破探索未知世界
團隊的前沿成果也逐漸顯現溢出效應。在團隊講授的分子生物學課堂上，團隊成員與醫學生們分享最新的科研成果以及背后的故事，引導醫學生們關注和思考前沿問題。團隊也正在參與教育部“101計劃”教材編制，將最新進展、前沿內容寫進教科書。
談及下一步的科研打算，徐彥輝表示，團隊正在努力推進新的技術突破。“隨著技術的逐步進步，我們研究的體系就可以越來越復雜”。在最新發表的《科學》論文成果前期研究過程中，為了獲得高分辨率結構數據，團隊利用復旦大學上海醫學院平臺300kV冷凍電鏡采集了約110天，共58萬張照片數據，為成果的誕生提供了關鍵的支持。
“現在興起的AI4S(AI for Science)肯定也會對我們的研究技術革新有所幫助。”徐彥輝表示，人工智能時代，更好的工具可以促使科學家去挑戰更高難度的科學問題，而科學家要做的，是那些人工智能替代不了的事。“我們都是站在幾十年生化和結構研究基礎上，才能得到現在的一些發現。我們對于生命的分子事件的理解還遠遠沒有達到真實的程度，還有很多未知的東西需要我們去探索。”
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