彭勃:探幽大腦“微小守護者”

在復旦上醫,有這樣一位“85后”青年科學家,帶領著更年輕的青年人隊伍投身基礎研究,勇做創新先鋒,攀登科學高峰。他就是復旦大學腦科學轉化研究院教授彭勃。
彭勃進行學術演講
小膠質細胞(microglia)是中樞神經系統中起源于卵黃囊的細胞。十幾年前,在讀博士期間,彭勃第一次在顯微鏡下看到小膠質細胞,就覺得奇妙而美。視野中,小膠質細胞的細胞體很小,伸出幾支樹枝一樣的突起,表面粗糙像有刺。細胞核形態并不規則,有腎形、橢圓形、短棒形,還有三角形。為此所吸引,他進入小膠質細胞這一中樞神經系統內最重要免疫細胞的科學探索之路。
當前,新一輪科技革命和產業變革深入發展,科技創新成為國際戰略博弈的主要戰場。習近平總書記強調,“國家科技創新力的根本源泉在于人”,“必須支持和鼓勵廣大科學家和科技工作者緊跟世界科技發展大勢,對標一流水平,根據國家發展急迫需要和長遠需求,敢于提出新理論、開辟新領域、探索新路徑,多出戰略性、關鍵性重大科技成果,不斷攻克‘卡脖子’關鍵核心技術,不斷向科學技術廣度和深度進軍,把論文寫在祖國大地上,把科技成果應用在實現社會主義現代化的偉大事業中。”
走過十年。如今,彭勃已成長為復旦大學教授、博士生導師、腦科學轉化研究院院長助理。他致力于神經免疫學研究,是腦科學研究領域“后起之秀”,在小膠質細胞研究領域具有國際影響力。他擔任歐洲膠質細胞會議的程序委員會委員,是唯一的亞洲委員;參與全球小膠質細胞專家共識的起草,是唯一的國內起草人;自2020年起被Elsevier(愛思唯爾)評為中國高被引學者;在包括《細胞》(Cell)、《自然-神經科學》(Nature Neuroscience)、《神經元》(Neuron)、《細胞-干細胞》(Cell Stem Cell)、《免疫》(Immunity)等高水平學術期刊擔任特約審稿人。
今年1月,彭勃榮獲第三屆鐘南山青年科技創新獎。
破解腦內小膠質細胞再殖現象的細胞起源之謎
作為大腦中一類重要的非神經元細胞,又是大腦中的常駐免疫細胞,小膠質細胞在大腦各種生理功能中扮演重要的調控角色,并參與中樞神經系統疾病的發生與發展,作為大腦中的“微小守護者”發揮著多種重要功能。
近年來,小膠質細胞科學研究備受關注,發展迅速。2015年,彭勃博士研究生畢業,成為小膠質細胞研究領域的一名新人。同年12月,他在中國科學院深圳先進技術研究院以副研究員的身份獨立,組建了一支高水平的創新性研究團隊,以小膠質細胞的更替起源和功能為主要研究內容,開展了一系列原創性的科研創新工作。
生物科學的基礎研究是一項長周期工作,一個課題從立項到成果發表,通常需要三至五年,甚至更長。彭勃也是一樣。只要實驗需要,他和團隊就要守在實驗室盯進度。為此,他們看過深圳24小時中每個時辰的樣子。有一次,為了能在工作時間內及時將樣品送往其他機構并使用那邊的設備進行接力操作,團隊自發地在凌晨四點就開始了實驗。當深圳這座城市還處在寂靜之時,他們就在實驗室開始忙碌了起來。大家在實驗空隙啃著漢堡補充能量,并看著窗外的天色慢慢亮了起來。最后,團隊圓滿完成了實驗。“那個時刻并不感覺累,反而覺得有一起吃苦的幸福,有團隊的凝聚力,有共同的成就感和榮譽感。”彭勃說。
正因為有這么優秀的研究團隊,彭勃才能夠在實驗室成立之初,就開展頗具挑戰性的課題研究。與腦內的神經元細胞不同,小膠質細胞是一類處于更替之中的動態細胞,其時刻經歷著細胞死亡與再生,并且兩者之間達到動態平衡,維持細胞數目穩定。更替過程中新生小膠質細胞的起源是領域內長期以來的未解之謎,前人在小膠質細胞再殖這個特殊的更替狀態中進行觀察,認為新生的細胞起源于Nestin前體細胞。彭勃的直覺告訴自己,事情可能并沒有那么簡單。于是彭勃帶領團隊對小膠質細胞的再生起源展開科研攻關,并最終成功破解了腦內小膠質細胞更替再生的細胞起源之謎,從而結束了成年哺乳動物中樞神經系統內是否存在小膠質細胞前體細胞的重大爭議,并對中樞神經系統再生研究和小膠質細胞穩態維持有著重大科學價值。“我們通過多種譜系追蹤技術發現此前關于小膠質細胞更替再生的Nestin細胞起源假說并不正確,并證明再殖小膠質細胞完全起源于殘存的小膠質細胞增殖。該現象是迄今為止在成年哺乳動物中樞神經系統內發現的唯一大規模細胞再生現象。”2018年2月,彭勃團隊主導的這個研究工作發表在《自然-神經科學》雜志上。在題為《再殖小膠質細胞完全來源于殘存小膠質細胞的自我增殖》的論文中,彭勃團隊首次通過嚴謹的多種譜系追蹤技術,系統闡述了再殖小膠質細胞的起源問題。
持續研究,屢有突破
2019年,彭勃加入復旦大學腦科學轉化研究院,繼續開展小膠質細胞的研究。
▲彭勃(前排左四)在科技創新2030——“腦科學與類腦研究”(中國腦計劃)膠質細胞項目啟動儀式上
次年,彭勃課題組基于對小膠質細胞更替再生機制的基礎上(同時最初的現象是來自于一個實驗意外),開發用外源性細胞替換原生小膠質細胞的移植方案,在全中樞神經系統范圍內實現了高效的細胞替換。“我們開發的三種全新的小膠質細胞替換方案,首次在全中樞神經系統范圍或特定腦區實現高效替換小膠質細胞。這為神經退行性病變提供了全新的治療思路和實現方案。三種方案各自的優勢和適用場景將給未來的臨床治療提供多種選擇。我們的方案也是首次在中樞神經系統內實現大規模的細胞移植。”彭勃說。2020年8月11日,這一成果被《細胞-報道》(Cell Reports)刊發。
接下來,他利用小膠質細胞替換的策略,率先將關注投入CSF1R相關性白質腦病(CRLE,又稱為ALSP或HDLS)的治療。“這是罕見病腦白質病的一種,病程進展非常迅速。”彭勃說,他曾見到一位患者剛確診時還能獨立行走、自由表達,然而不到一年時間,患者已經不能正常溝通和行走。鮮活生命的快速凋零,讓彭勃很難過,他思考能否將前期科研成果進行臨床轉化。他們不僅首次在動物模型上實現了高效的小膠質細胞替換,利用該策略在CRLE小鼠模型上取得了很好的治療效果,而且還首次將該策略用于臨床治療,取得了很好的治療效果,可以幾乎完全停止該疾病的進展。這是CRLE這類疾病目前唯一有效的臨床治療策略。“目前接受治療的20余名患者,其運動能力都保持得很好,身體各方面機能沒有明顯退化,并且有一定的逆轉趨勢。我們團隊率先提出這種方法治療疾病,第一個用于臨床,并且治療效果很好。”這讓彭勃興奮不已。目前該研究工作在修稿之中。
2021年,彭勃團隊闡明了NeuroD1在小膠質細胞中的作用。前人的研究中,認為NeuroD1可以誘導小膠質細胞分化成神經元,并提出了通過這種方法治療神經系統疾病的方法。“小膠質細胞是中樞神經系統內再生能力最強的膠質細胞。我們通過前期研究發現,小膠質細胞于再殖條件下,能夠通過自我增殖的方式平均每天再生20%的細胞。如果能通過誘導小膠質細胞重編程,那么將相當于發現了一個無窮無盡的補給源,可用來大量補充受損的神經元。”彭勃說。然后,經過嚴謹的譜系追蹤和活細胞成像等方法,彭勃團隊證明了NeuroD1并不能介導小膠質細胞到神經元的轉分化,而是通過BCL2依賴的凋亡途徑介導小膠質細胞的死亡。進一步利用該現象,彭勃團隊提出了以此作為分子開關(switch-off control),增加小膠質細胞替換療法的安全性,使其變得可逆和可控。該研究工作發表在《神經元》(Neuron)上。
2022年,彭勃帶領團隊再次取得突破。“在人類整個生命周期中,小膠質細胞自身也需要不斷進行更替——老去的小膠質細胞不斷死亡,而另一部分小膠質細胞則通過分裂產生新的小膠質細胞。新小膠質細胞的再生與老小膠質細胞的死亡達到動態平衡,維持著小膠質細胞群的穩定”,彭勃介紹說。在處于穩態的中樞神經系統中,小鼠和人類大腦中每年大約有25%至30%的小膠質細胞發生更替;另一方面,在發生病變的中樞神經系統中,小膠質細胞的更替率甚至還高于健康的中樞神經系統。如果不及時清除死亡細胞所產生的碎片,堆積的碎片就會干擾中樞神經系統的功能。特別是在通過藥理學抑制CSF1R通路的情況下,腦內絕大部分小膠質細胞在幾天之內被快速殺死,大腦內并不會發現大量的死亡小膠質細胞的碎片,說明腦內有一套快速且嚴密的機制來清除小膠質細胞的碎片。
最終,彭勃團隊證明,小膠質細胞的碎片是由星形膠質細胞負責清除,并闡明了其相關機制。除此之外,利用CSF1R的藥理學抑制模型,彭勃團隊還發現在清除小膠質細胞后,小鼠展現出對全身麻醉誘導的抵抗。該團隊證明了小膠質細胞能夠促進麻醉的誘導過程,并穩定麻醉的維持狀態。相關研究工作發表在《自然-通訊》(Nature Communications)和eLife上。
2023年,彭勃/饒艷霞團隊在其前期研究的基礎上,利用多種研究手段,進一步解析了小膠質細胞的老齡化進程,并首次在非老齡化的動物腦內引入了老齡化細胞,為解析老齡化小膠質細胞對機體的影響提供了重要研究手段。同年9月,這一研究成果發表于《自然-老齡化》(Nature Aging)。為了幫助領域內研究人員獲取相關數據,彭勃/饒艷霞團隊建立了小膠質細胞圖譜網站www.MicrogliAtlas.com,用于檢索本研究工作所獲取的組學數據。
2022年9月,腦科學與類腦研究國家科技重大專項(“中國腦計劃”)膠質細胞項目正式啟動。腦計劃作為國家“十四五”重大戰略規劃,以闡釋人類認知的神經基礎為主體和核心,開展腦重大疾病的研究以及通過計算和系統模擬推進人工智能的研究。作為腦計劃常規項目首席科學家,年輕的彭勃正牽頭開展面向未來的腦科學研究。
“我研究的是小膠質細胞。希望能夠以此為切入點,以小見大,見微知著。”
追求科學,堅韌、勇敢
彭勃其人,如同他名字的諧音“蓬勃”,如草一般的堅韌,“野火燒不盡,春風吹又生”。同時,他性格開朗、興趣廣泛,對摯愛的科研工作堅忍不拔、持之以恒,總是洋溢著勃勃生機。
中學時,彭勃喜歡計算機,很早就學習編程的他,曾在省信息學奧賽中獲獎。他也曾是文學青年,在中學時擔任校刊主編,寫詩、寫散文。他還喜歡攝影,中學時期花了大量時間學習、研究。
彭勃在高中時并不是傳統意義上學業成績好的學生,相反,他的“不務正業”讓其在第一年參加高考時,遭遇了人生第一次“滑鐵盧”。他的成績只勉強超過二本線,遠不能選擇自己心儀的高校。在家人的支持下,彭勃決定復讀重新再來。“在復讀備考的那一年,我仔仔細細讀課本上的內容,被‘雜交水稻之父’袁隆平與‘野敗’、人類基因組計劃等故事深深打動,決定大學就學生物,以后從事生命科學研究,當科學家。”時隔多年重提,彭勃還是眼前一亮。在此之前,周圍人都認為這個愛好廣泛的孩子會沿著計算機的路一直走下去。哪知這一年的復讀備考讓他卻悄然轉身,毅然決然地投入新的賽道。
一年后,彭勃以全市理科十來名的好成績,如愿考入華中科技大學生物技術專業。盡管本科期間尚未接觸真正的科學研究,但生物學的魅力依舊深深吸引著他。“那幾年我把幾乎全部心思花在了學業上。”基于對學科的理解和思考,彭勃認為,人的心理活動會受到其生物學基礎的影響,因此他輔修了華中師范大學心理學的雙學位,期待未來“把兩者組合,創立生理心理學”。隨著學習深入,彭勃發現,生理心理學早已是一門成熟的學科,但他并沒沮喪,反而更篤定自己“此生要搞科研”。
2015年,彭勃在香港大學獲得博士學位
內心雖定,一路走來仍舊遍嘗百種滋味。“我讀過兩次博士,拿到了一張肄業證明和一個博士學位。第一次碩博連讀的經歷是失敗的。最糟的時候,連續一個月每天從早到晚泡在實驗室里,卻連一對有突觸連接的神經元都記錄不到。要知道,當通過膜片鉗同時記錄腦片中相距100微米左右的2個細胞時,能夠記錄到有突觸聯系的幾率大約是10%。而我能夠同時記錄3個神經元細胞,中間至少有一對細胞存在突觸聯系的幾率大概是27.1%。就這樣連續了一個月,連一對有突觸聯系的細胞都沒記錄到。”這個年輕人開始陷入自我懷疑,他更加勤奮地做實驗,卻更加徹底地失敗。他的焦躁情緒甚至不可遏制地“牽連”了實驗小鼠。平日,研究者會根據實驗需要,對實驗動物進行一些簡單的行為學訓練,在彭勃的記憶中,那段時間,只要是他訓練的小鼠就什么都學不會。“這讓我想到了一句話——沒有學不會的老鼠,只有不會教的實驗者。”于是,在這樣的情況下,彭勃在三年級的下學期選擇退學,黯然離開。
彭勃一度懷疑自己不是搞科研的料。失落、絕望的時候,當年讀過的文學書籍激勵了他。“王爾德說,‘每個圣人都有過去,每個罪人都有未來’。我覺得我不會永遠這么糟糕下去。”
再次振作,彭勃進入香港大學攻讀博士學位。“既然大腦太復雜,我就選中樞神經系統相對簡單的視網膜來進行研究。既然自己不適合研究會放電的神經元細胞,為什么不去看看不會放電的膠質細胞呢?”隨導師團隊開展了視網膜退行性病變的研究,并由此與小膠質細胞相遇。這一次,他終于拿到了博士學位。2015年,彭勃取得博士學位后在中國科學院深圳先進技術研究院組建獨立的神經免疫學實驗室,擔任課題組長(PI),成為同批學生中最早獨立組建實驗室的人。而且,他33歲獲得基金委優秀青年科學基金的資助,37歲入選國家級高層次人才項目……看到這份亮眼的簡歷,大部分人的第一反應都是“順風順水”、“年輕有為”。但其實,這位年輕人經歷過高考落榜和博士退學。不過,彭勃說,他感謝每一次失敗,更感謝失敗后沒有放棄的自己。
從家鄉江西萍鄉到武漢、上海,再到香港、深圳,又到上海的復旦大學,回望來時路,彭勃感慨成長中走過的每一步都不浪費。閱讀培養了他對科學的興趣,從小就被很多科學家的故事所鼓舞,想成為像他們那樣的人。學攝影并不是簡單地摁快門,而是要能夠發現美、留住美。“現在看,學習攝影不僅讓我擁有一雙能發現美的眼睛,而且還讓我有能夠將美留下的能力。這對我的科研工作是很有幫助的,至少在顯微鏡下拍攝細胞,視野中構圖更合理、視覺上更美,也會讓人更好地理解實驗的目的。科學是美的,我們科學工作者不僅要發現美,更要有能力把這種美記錄下來。”
那些年少時的文字,開啟了彭勃觀世界、論人生的大門,也無形中鍛煉了他的文字邏輯能力。至今,彭勃的演講都富有文學性,帶有浪漫色彩。他會給自己在學術會議上做的報告取名《再殖與替換:小膠質細胞雙城記(Repopulation and replacement: a tale of two microglia)》、《死亡與新生:關于小膠質細胞的哲學》、《今天,讓我們聊聊哲學》。在他看來,科學與文學殊途同歸,具有統一性。
出于對科學研究的熱愛,彭勃即便很忙,也抽出時間做科普,引領更多人了解科學、心向科學、崇尚科學。他表達能力超強,復雜的專業問題,從他口里講出來便生動有趣,專業人士和普通人都愿意聽。他在嗶哩嗶哩上開設賬號,不定期分享專業知識。“身處知識爆炸的時代,我們能通過多種渠道獲取信息,也有更多方式傳遞知識。”
面對科研,彭勃始終懷有敬畏與尊崇。不論在學術會議還是科普、交流,每次演講結束時,彭勃不但致謝聯合課題組、團隊成員,而且從不忘認真地致謝為人類生命健康事業犧牲的實驗動物。“我們做生命醫學領域研究,要考慮的因素很多,比如時間成本、研究是否真正與人類自身接近,這就需要動物模型來進行模擬。我們進行動物實驗,不是研究動物模型本身,而是利用模式生物的表征和反應認識人類自己。”彭勃解釋,為了研究人類疾病,科研人員要在動物身上構建許多它們不會得的病,最終得到可能用于人類的治療方法。“這個過程中,實驗動物為生物醫學研究作出了巨大貢獻。感謝它們,同樣是對科學精神的尊重。”
采訪時,彭勃說,讀本科期間一位老師說過的一段話令他至今印象深刻:“如果你是一條魚,你要尋找自己的海洋,海闊憑魚躍;如果你是一只鳥,你該找到自己的天空,天高任鳥飛。但即使海闊,即使天高,天空終究不屬于魚,海洋也不屬于鳥,我們都要找到自己適合的地方。”這段話總是讓他想到自己——應該做一棵樹還是做一根草,不該問別人而應該問自己,不取決于世人眼中自己應該怎樣做,而取決于自己到底是一棵樹,還是一根草。“有人說,人應該做一棵樹,百折不撓、堅不可摧、不可打倒。但我認為這不適合我,我遭遇挫折后會失敗和放棄,但我不會徹底放棄,而是重新再來。野火不盡,春風又生。我追求科學的精神不變。”彭勃說他以此自勉,也與學生共勉。“尋找到真正的自己才能草木葳蕤,朝氣蓬勃。”
如今,作為導師,彭勃并不會每天追著學生問進度,學生也不需要每天事無巨細地匯報。他們已經習慣于自行安排課題進度,安排實驗時間,彭勃則會則適時跟進,進行方向性、關鍵性的指導。“如果團隊大環境就是學術、科研,大家對自己學業有追求,那么就不要高壓管理。我不希望學生單純為了學位而學習。科研的本質是拓展人類的知識邊界,是一輩子的事情。一個寬松的和允許自由探索的環境,才更能讓學生們保持對科學的熱情和追求。”
或許正是這樣的土壤,孕育了豐盈的春天。2024年3月,在導師彭勃教授和饒艷霞研究員的悉心指導下,彭勃團隊2020級直博生李小鈺,獲得首批國家自然科學基金青年學生基礎研究項目(博士研究生)的資助。“李小鈺前期階段的研究工作圍繞中樞神經系統內最重要的免疫細胞小膠質細胞在老齡化過程中的動態變化特性進行了研究,取得了重要的學術成果。但即便如此,能夠獲得首批資助也非常難得,我為她感到驕傲。”時隔半年再談起,彭勃依然為此興奮。他樂于看到學生們快速成長,成為復合型的科研人才。
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